Le Cerveau de l'Enfant et de l'Adolescent: mai 2018

La détection précoce et le traitement avant deux ans sont essentiels
pour éviter les problèmes d'apprentissage et du développement du cerveau

Le cerveau en développement peut être affecté par une variété de facteurs pré et postnataux, tels que des infections (par exemple, la toxoplasmose), des infections virales, des toxines, des médicaments pris au cours du premier trimestre de la grossesse, des lésions du système nerveux central et la craniosténose, où les sutures ou les unions entre les différents os qui composent le crâne sont fusionnées, ce qui empêche le cerveau de croître correctement.

Environ sur 10% des nouveau-nés qui souffrent d'un type de lésion cérébrale et qui ne le manifestent qu'après six ou sept ans de vie, l'intervention devient beaucoup plus complexe. Les études qui fournissent ces données insistent sur le fait que le diagnostic précoce et le traitement précoce de plusieurs de ces troubles sont essentiels pour une meilleure évolution du processus et de l'avenir des enfants.

Le retard de croissance intra-utérin est un problème de santé important. Il survient jusqu'à 6-7% des grossesses (plus d'un million dans le monde). Bien qu'il soit généralement léger et ne provoque pas de complications sérieuses pour le moment, il est une cause fréquente des troubles du neuro-développement et du système cardiovasculaire.

Stimulation cérébrale. Une stimulation précoce dans les premières années de la vie pourrait améliorer voire éviter ces problèmes, mais cela nécessite l'identification de biomarqueurs de développement anormal. La difficulté est que les cerveaux de ces enfants ont des variations si subtiles que les tests qui sont habituellement utilisés, tels que les ultrasons ou la résonance magnétique, ne sont pas concluants.

Biomarqueurs pour diagnostiquer les lésions cérébrales chez les enfants

Recherche réalisée par le Service de Médecine Materno-Fœtale de l'Hôpital Clínic de Barcelona, publiée dans les revues Neuroimage et PLoS One en 2011.

L'équipe dirigée par Edouard Gratacós a développé les premiers biomarqueurs d'image pour le diagnostic précoce des lésions cérébrales chez l'enfant d'un an, qui touche 10 à 12% des bébés, et dans 70% des cas les lésions cérébrales étaient le produit de l'insuffisance placentaire. Parmi ceux-ci, 30-50% présentent des troubles d'apprentissage à l'avenir.

Les enfants qui ont souffert d'un retard de croissance intra-utérin ont souvent un développement cérébral différent, ce qui conduit souvent à des troubles neuro-développementaux et à des difficultés d'apprentissage. Les effets ne sont pas détectés avant 6-7 ans.

Schéma de la construction d'un réseau de connectivité cérébrale
basé sur l'intégration de la tractographie d'un enfant de 1 an

Les biomarqueurs prédisent un développement anormal du cerveau par l'étude des connexions cérébrales. Pour cela, il a été nécessaire de combiner des techniques de résonance magnétique développées initialement pour les adultes, et d'interpréter quelles étaient les différences entre les connexions cérébrales, qui sont comptées par millions.

Deuxièmement, le défi consistait à interpréter les différences entre les millions de connexions cérébrales. A partir de la théorie des graphes, développée pour comprendre l'organisation de réseaux très complexes, ils ont pu identifier des groupes de connexions cérébrales différentes chez des enfants ayant souffert d'un retard de croissance intra-utérin.

Enfin, les chercheurs ont montré que ces différences permettaient de prédire les résultats anormaux dans les tests de neuro-développement à deux ans d’âge.

L'identification des synapses et des jonctions neuronales chez les nouveau-nés présentant un retard de croissance fœtale et leur comparaison avec ceux des bébés ayant un processus de gestation normal a permis d'établir les différences de connexion au niveau cérébral et d'établir les troubles neurodéveloppementaux.

Prématurité et maladies fœtales en général. Bien qu'il s'agisse de résultats préliminaires à développer, c'est aussi une porte ouverte pour pouvoir utiliser ces avancées dans la pratique clinique dans quelques années, puisque les études ont déjà été réalisées sur des enfants d'un an et seront bientôt réalisées chez les nouveau-nés. L'importance de ces progrès réside également dans la possibilité d'une détection précoce d'autres problèmes de grossesse, tels que la prématurité ou les maladies fœtales en général.

La détection précoce et le traitement avant deux ans sont essentiels pour éviter les problèmes d'apprentissage et de développement du cerveau. Avec cette nouvelle technique de diagnostic dans le domaine de la médecine et de la chirurgie fœtale, la possibilité d'une détection précoce d'autres problèmes pendant la période de gestation ou le développement de maladies fœtales s'ouvre.

Les résonances aident à détecter les problèmes neurodéveloppementaux du bébé

L'équipe du service de Médecine Materno-Fœtale de la Clinique Hospitalière de Barcelone pratique depuis 2013 les résonances magnétiques néonatales durant le premier mois de la vie du bébé pour pouvoir étudier s'il y a des altérations subtiles dans le cerveau de l'enfant, surtout s'il a subi des restrictions de la croissance pendant la grossesse.

Les résultats de ces résonances, qui permettent de voir très précisément les structures anatomiques du cerveau du bébé, sont très utiles pour la recherche sur le neuro-développement des bébés, puisque cela permet aux chercheurs de voir comment fonctionne le métabolisme du cerveau et sa microstructure, savoir quelles sont les altérations cérébrales qui se produisent d'un enfant à l'autre. Cette information est d'une grande valeur pour identifier et aider ces bébés à risque, améliorer leur pronostic et leur offrir les lignes directrices nécessaires pour pouvoir guérir.

Résonance magnétique. L'imagerie par résonance magnétique est une technique non invasive utilisée pour obtenir des informations sur la structure et la composition du cerveau du nouveau-né. Cette information est traitée par des ordinateurs et transformée en images de l'intérieur de ce qui a été analysé pour détecter d'éventuelles altérations. Compte tenu de sa complexité, c'est une technique très coûteuse.

Le test est totalement inoffensif pour le bébé. Il est pratiqué sans sédation, pendant le sommeil naturel du bébé, c'est pourquoi il est recommandé aux mères de venir au centre peu avant le moment de la prise de lait et de profiter de la somnolence provoquée après l’allaitement. Une fois que l'enfant est endormi, la résonance est effectuée, ce qui dure environ 25 à 30 minutes.

Le bébé est surveillé à tout moment et la mère ou le père sont dans la même pièce que le bébé pour y assister rapidement si, à un moment donné, il pleure. L'enfant a également une pince au doigt, médicalement appelée oxymètre de pouls, qui sert à connaître l'oxygénation du sang du bébé pendant le test.

Le résultat de cette résonance magnétique, qui est envoyée par courrier postal aux parents, permet de détecter toute altération ou lésion cérébrale du bébé, aussi subtile soit-elle. En cas de dommage de ce type, le médecin pourrait référer les parents à un groupe à risque où ils suivront un programme de stimulation précoce et leur donneront tous les conseils nécessaires pour améliorer l'apprentissage de l'enfant.

Technique innovante pour réduire les lésions cérébrales chez les nouveau-nés prématurés

Selon l'étude de 2012 de l'Organisation mondiale de la santé, “Global Action Report”, il y a chaque année 15 millions de naissances prématurées et le nombre continue d'augmenter. Parmi ceux-ci, 1,1 million de bébés meurent de complications de naissance prématurée.

BabyLux est un projet européen qui applique une technique innovante pour détecter et surveiller l'oxygène dans le cerveau des nouveau-nés d'une manière précise et non invasive. L'objectif est de réduire jusqu'à 25% le risque de lésion cérébrale grâce à la surveillance des signaux optiques NIRS, ce qui représente une réduction du nombre d'enfants handicapés de plus de 1.000 par an.

Financé en partie par la Commission européenne, ce projet durera trois ans. Neuf partenaires européens ont commencé à travailler sur ce projet à Milan depuis le début de l'année 2014. Une équipe internationale de chercheurs d'institutions importantes en Espagne, en Italie, en Allemagne et au Danemark y participe. Cette première partie sera suivie d'une phase expérimentale dans les hôpitaux Mangiagalli à Milan et Rigshospitalet à Copenhague.

L'équipement est portable et permettra aux néonatologistes de mesurer le flux sanguin vers le cerveau et son oxygénation et d'intervenir rapidement pour éviter les complications cliniques graves pouvant entraîner des lésions cérébrales, des dommages physiques permanents et des handicaps cognitifs. Les mesures peuvent être effectuées en quelques minutes ou à plusieurs reprises si la condition est critique.

L'éventail des naissances prématurées est de 5 à 18% dans les 184 pays de l'étude. Plus de 80% des naissances prématurées surviennent entre 32 et 37 semaines de gestation et la plupart de ces bébés peuvent survivre avec les soins essentiels du nouveau-né.

Plus de 75% des décès dus à des naissances prématurées peuvent être évités sans soins intensifs. Les nourrissons extrêmement prématurés (nés avant 28 semaines de gestation) représentent 0,5% de toutes les naissances, soit plus de 25.000 cas par an en Europe. Ces enfants ont un risque plus élevé de décès, environ 20%. Ils restent généralement aux soins intensifs pendant plusieurs semaines, puis à l'hôpital pendant 2 ou 3 mois avant de rentrer à la maison. En outre, une personne sur quatre grandit avec un certain type d'incapacité, principalement en raison d'une lésion cérébrale.

L'objectif est de combler une lacune dans les soins intensifs néonatals, dans lesquels il n'existe plus de techniques fiables pour évaluer le flux sanguin cérébral et l'oxygénation chez les nouveau-nés prématurés et convertir une nouvelle technologie en un produit de soins intensifs commercialisable dans les établissements de santé pour les bébés très prématurés.

Avec cette avance médicale importante, presque tous ces cas, dans lesquels les prématurés meurent, peuvent être évités sans soins intensifs.

En janvier 2014, l'ICFO – Institut des sciences photoniques et la spin-off d'ICFO Hemophotonics ont rejoint sept autres partenaires européens d'Espagne, d'Italie, d'Allemagne et du Danemark pour lancer le projet BabyLux.

Le but de ce projet, qui touche maintenant à sa fin, était de développer un dispositif de surveillance qui pourrait aider à réduire le risque de lésions cérébrales chez les bébés extrêmement prématurés et, éventuellement, diminuer le nombre d'enfants handicapés grâce à un suivi / surveillance. haut niveau de précision, le statut des bébés prématurés et éventuellement fournir les informations nécessaires pour des traitements précis.

Un manque d'oxygène à la naissance augmente les risques de troubles de l'apprentissage

Selon une étude réalisée par des scientifiques du Département de pédiatrie de l'Université du Texas Southwestern Medical Center à Dallas, publiée dans Journal of Leukocyte Biologyvol en juin 2015, l'hypoxie chronique (le manque d’oxygène) peu après la naissance induit une réponse inflammatoire et un retard de développement au niveau cérébral.

Les scientifiques ont exposé des souris à de faible teneur en oxygène à partir du 3^e et jusqu'au 28^e jour après leur naissance. Un groupe de souris témoins a été exposé à des niveaux normaux d'oxygène (21% d'oxygène). Les chercheurs ont étudié le développement du cerveau des souris du premier groupe à travers plusieurs méthodes visant à quantifier l’inflammation et la production de myéline au niveau cérébral.

Le but était de déterminer si l'hypoxie périnatale chronique produit des lésions permanentes au niveau du cerveau, y compris après une période de récupération de 4 semaines.

Résultat : les souris exposées à une hypoxie chronique périnatale ont moins de myéline dans leur cerveau en développement, ce qui a entraîné des déficits d'apprentissage moteur qui ont persisté pendant des semaines après le manque d’oxygène. A long terme, la perte de myéline a été associée à une inflammation cérébrale, ainsi qu’à une réaction auto-immune caractérisée par la présence accrue dans le sang de lymphocytes T CD4 qui vont s’attaquer à la myéline.

La myéline a pour rôle de protéger les fibres nerveuses, mais aussi d’accélérer la transmission des influx nerveux. Si elle est endommagée, cela peut altérer la conduction nerveuse, et donc les fonctions sensorielles, motrices et cognitives. On sait que chez l’homme, le cerveau fabrique de la myéline dès la 23^e semaine de la vie fœtale et cette production peut continuer jusqu’à la fin de l’adolescence, voire jusqu'à 30 ans. C’est sa couleur blanche qui donne son nom à ce que l’on appelle la substance blanche au niveau du cerveau.

En résumé, le manque d’oxygène chronique peu après la naissance a induit une inflammation au niveau du cerveau, avec une démyélinisation concomitante qui résulte d'une réaction auto-immune, ce qui peut conduire à des problèmes comportementaux à long terme.

Si elle est confirmée par d’autres études, cette découverte pourrait changer la prise en charge de ces nouveau-nés qui combinerait une supplémentation en oxygène et une réduction de l’inflammation. Ainsi, le développement de traitements permettant de réduire cette inflammation potentiellement préjudiciable pourrait aider à réduire les lésions cérébrales chez les nourrissons exposés à une hypoxie chronique et à un risque de retard de développement.

Identification d’un gène impliqué dans les lésions cérébrales du prématuré

Une vaste étude collaborative menée par trois équipes de recherches du King’s College à Londres, Université Paris Diderot (Inserm) et l’école de médicine Duke-NUS à Singapour, publiée dans la revue Nature Communications en septembre 2017, a permis d’identifier un gène potentiellement associé aux lésions cérébrales. En particulier celles induites lors d’une inflammation, comme lors d’une naissance prématurée.

Lors de l’accouchement, un travail prématuré est associé chez la maman et/ou le bébé à des phénomènes inflammatoires, souvent liés à une infection. Une inflammation qui peut, en retour, causer des lésions cérébrales parfois si importantes qu’elles entraînent des séquelles à vie. Ainsi, environ 30% des bébés prématurés sont atteints de paralysies cérébrales, d’autisme ou de troubles comportementaux.

Afin de mieux comprendre les mécanismes de ces réponses immunitaires invalidantes, plus de 500 examens cérébraux de nouveau-nés prématurés ont fait l’objet d’une analyse génomique. En parallèle, des modèles expérimentaux d’inflammation ont été conduits chez la souris.

Le gène DLG4 est associé aux lésions cérébrales du prématuré. En fait, ce gène n’est pas un inconnu. Présent dans des cellules du cerveau dites microgliales, il existe sous différentes formes chez tous les êtres humains. Jusqu’à maintenant, on lui prêtait surtout un rôle dans le fonctionnement des neurones.

Or, les chercheurs viennent de mettre en évidence que DGL4 est exprimé différemment dans la microglie lorsqu’une réponse inflammatoire se produit dans le tissu cérébral. Ce qui suggère fortement que le gène DLG4 est impliqué ou participe à l’inflammation du cerveau du prématuré.

Une telle découverte démontre l’existence d’un mécanisme inédit dans l’apparition de lésions cérébrales du prématuré. Une nouvelle voie pour étudier et comprendre comment cette inflammation et les dommages cérébraux ultérieurs sont causés, est envisageable, avec comme objectif à terme d’aboutir à des traitements plus efficaces pour des maladies telles que l’autisme et la paralysie cérébrale, en arrêtant ou même en empêchant l’inflammation associée à la naissance prématurée.

Détection systématique des nouveau-nés

Le dépistage est un service de santé publique. Les bébés sont testés sans savoir s'ils ont une maladie (ils sont asymptomatiques) afin qu'elle puisse être identifiée et traitée avant que des problèmes surviennent.

Le premier test de dépistage indique qu'un problème peut être présent, puis un deuxième test diagnostique et confirme si le problème ou la maladie est réellement présent.

Le dépistage chez les nouveau-nés est effectué peu de temps après la naissance. Bien que la plupart des bébés semblent en parfaite santé, certaines maladies ne sont pas visibles.

Test de Guthrie. Le test s'effectue aux alentours du 3^e jour de vie de bébé (soit environ 72 heure après la naissance). En cas de sortie précoce, il peut se faire à partir de 48 heures de vie à la maternité (mais jamais avant ce délai, ni après le 4^e jour). Cela permet d'éviter les résultats "faux positifs" et d'avoir un résultat rendu avant 8 jours de vie.

Pour tester ces maladies, un petit échantillon de sang est prélevé sur le talon du bébé. Cet échantillon de sang reçoit des tests pour différentes maladies. Si le test est anormal, d'autres tests de suivi sont nécessaires pour confirmer un diagnostic. Beaucoup de bébés avec des résultats anormaux reçoivent des résultats normaux dans les tests de suivi. Les résultats initiaux peuvent être anormaux car l'échantillon de sang a été prélevé très tôt, car le bébé est prématuré et pour de nombreuses autres raisons. Si le bébé a effectivement la maladie, alors le traitement est commencé immédiatement.

La première maladie pour laquelle le test de dépistage a été utilisé aux États-Unis était la phénylcétonurie (PCU). Les bébés atteints de cette maladie ne peuvent pas traiter une partie d'une protéine appelée phénylalanine qui se trouve dans la plupart des aliments. Sans traitement, la phénylalanine s'accumule dans le sang et provoque un retard mental. Le traitement consiste en un régime spécial pauvre en phénylalanine. En identifiant les bébés avec une PCU précoce, il est possible de commencer le traitement avant que tout dommage cérébral se produise.

Le test de Guthrie peut détecter 19 maladies congénitales. Une simple ponction dans le talon du nouveau-né permet d'exclure des problèmes de santé tels que l'hypothyroïdie ou la fibrose kystique, un diagnostic qui, grâce aux dernières technologies appliquées à la médecine, s'étend à 19 maladies congénitales. Jusqu'à présent, le test de Guthrie a permis le diagnostic précoce de l'hypothyroïdie, de la phénylcétonurie, de la drépanocytose, de l'hyperplasie surrénalienne et de la fibrose kystique chez les nouveau-nés. Un catalogue de troubles congénitaux auxquels sont incorporées 14 nouvelles maladies liées au métabolisme des acides gras, des acides aminés et des acides organiques. Le diagnostic est fait avec une seule extraction de sang dans les premières 48 heures du nouveau-né. Un test pour prévenir les problèmes de croissance et les troubles du développement.