Les troubles génétiques sont causés par une variation ou mutation dans un gène
Une maladie génétique est une maladie due à une ou plusieurs anomalies sur un ou plusieurs chromosomes qui entrainent un défaut de fonctionnement de certaines cellules de l'organisme. Ces cellules fabriquent des protéines. L'activité et la structure de chaque protéine sont déterminées par l'information génétique contenue dans un gène. Si le gène est altéré, il entraîne la cellule dans un dysfonctionnement, qui peut se révéler, à tout âge de la vie, avec l'expression d'une maladie.
Toutes les récentes découvertes montrent à quel
point les analyses et études génétiques comparées, réalisées sur de vastes
populations et s’appuyant sur une puissance de traitement informatique qui
aurait été inimaginable il y a encore quelques années, sont en train de faire
émerger une nouvelle approche globale de la structure du cerveau et des
pathologies qui peuvent l'affecter.
Identification de variantes génétiques liées au trouble dépressif majeur
Des chercheurs de l'Université d'Oxford (Royaume-Uni)
dans une étude publiée dans Nature en
juillet 2015, ont identifié deux variantes de gènes liés à un trouble dépressif
majeur.
Le trouble dépressif majeur, l'une des formes les
plus fréquemment rencontrées de la maladie mentale et la principale cause
d'invalidité dans le monde, constitue un défi majeur à l'analyse génétique.
L'équipe a analysé plus de six millions de
variantes de gènes, dans les génomes de plus de 10.000 femmes chinoises entre
30 et 60 ans de l’ethnie Han, qui avaient eu au moins deux épisodes de trouble
dépressif majeur. Ils ont identifié deux variantes génétiques – situées dans
les gènes SIRT1 et LHPP – qui ont été fortement liées à la
dépression.
Des études antérieures ont suggéré que la
génétique a une influence sur la dépression, mais après avoir analysé plus de
9.000 cas, les scientifiques n'avaient pas réussi à trouver une relation forte
entre des variantes génétiques et ce trouble mental.
Leur analyse a révélé l'existence de deux zones,
toutes deux situées dans le chromosome 10, associé à un trouble dépressif
majeur.
Une de ces régions est proche du gène SIRT1, connu
pour son rôle dans la production des mitochondries, générant des structures
d’énergie pouvant être liées en quelque sorte avec la dépression.
La deuxième zone est un intron du gène LHP, dont
la fonction est de codifier une protéine déterminée.
Bien que ces résultats représentent une avancée
importante pour la compréhension de la dépression, les auteurs soulignent que
ce trouble mental complexe dépend de l'existence de plusieurs facteurs
environnementaux et génétiques.
L'équipe prévoit que leur découverte mènera à plus
de découvertes de variantes génétiques liées à la dépression.
Créativité et psychose ont-elles les mêmes racines génétiques ?
Selon une étude britannique réalisée par des
chercheurs de deCODE Genetics (Islande)
et du King’s College de Londres, publiée en juin 2015 dans la revue Nature
Neuroscience, il y aurait
un lien entre créativité et psychose.
Ainsi la fibre artistique et certaines maladies
mentales, comme la schizophrénie
et la bipolarité, auraient au
moins partiellement des racines génétiques communes.
Ils ont étudié le génome de plus de 86.000
Islandais. De membres des sociétés nationales artistiques de danseurs,
d'acteurs, de musiciens ou d'écrivains étaient considérés comme créatifs. Les
employés de bureau, les agriculteurs, les vendeurs ou les travailleurs manuels
ne faisaient quant à eux pas partie de cette catégorie.
Les chercheurs ont ensuite croisé leurs génomes
avec de différentes variations génétiques qui sembleraient liées à la
schizophrénie et la bipolarité.
Si l'idée qu'un lien existe entre troubles mentaux
et sens artistique paraît facile à accepter, cette étude possède bon nombre de
points à éclaircir. Les auteurs admettent d'ailleurs que les mécanismes biologiques sous-jacents de
ces maladies sont toujours peu connus.
Dans ces deux maladies une multitude de gènes peuvent intervenir. Ce qui est
indéniable c'est qu'il n'existe en aucun cas un seul gène de la bipolarité, de
la schizophrénie, ni de la créativité. Que ce soit les racines de la créativité
ou celles des psychoses, elles mêlent intimement la part génétique et les expériences de la vie.
Le gène TUBB5 est responsable de la microcéphalie
Selon une étude dirigée par Julian Heng, chercheur à l’Institut de
médecine régénérative de l’Université de Monash (Australie) publiée dans Human
Molecular Genetics en juin 2014, des perturbations au gène
cytosquelette appelé TUBB5 pourraient être responsables de la fonction mentale
altérée chez les enfants nés avec un handicap intellectuel.
L’étude montre que TUBB5 est essentiel pour la
production et la maturation des neurones dans le développement du système
nerveux chez les mammifères. Des mutations du gène de la β-tubuline TUBB5
causent une microcéphalie présentant des anomalies structurelles du cerveau
chez l'être humain.
Les perturbations à TUBB5 perturbent la
morphologie des neurones corticaux, leur complexité neuronale, l’excroissance
axonale, ainsi que la densité et la forme des épines dendritiques dans le
cortex murin postnatal. Les caractéristiques décrites sont compatibles avec les
défauts dans la signalisation synaptique.
Les études montrent que TUBB5 est essentielle pour
la différenciation neuronale et la formation de l’épine dendritique in vivo.
Origine génétique de la calcification du cerveau
Une équipe
internationale coordonnée par Giovanni Coppola à l’UCLA, en collaboration avec
l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier, le CHU de Rouen et la
Fundación Pública Galega de Xenómica (Espagne), dans une étude publiée
dans la revue Nature Genetics en mai 2015, établit un lien direct entre
un défaut du métabolisme du phosphate et la calcification cérébrale en
caractérisant un nouveau gène, XPR1, qui code un exportateur de
phosphate.
Le phosphate est l’un des minéraux les plus
abondants de notre organisme et un constituant majeur des structures
cellulaires et des équilibres physiologiques. C'est notamment un composant des
acides nucléiques et des membranes, et le balancier de l'équilibre énergétique
entre le coenzyme ADP (adénosine diphosphate) et ATP (adénosine triphosphate).
De plus, il contrôle l'activité des enzymes et protéines de régulation
essentielles que sont les kinases et phosphatases, alors qu'au niveau
physiologique, il est le contrepoids ionique du calcium.
En conséquence, des dérèglements de la
concentration en phosphate sont associés à diverses pathologies sévères. Parmi
celles-ci, la calcification cérébrale primaire familiale, qui est une maladie
génétique rare, anciennement dénommée maladie de Fahr, est caractérisée par des
calcifications du cerveau, notamment au niveau des noyaux gris centraux et de
certains noyaux du cervelet. Elle se manifeste par l’apparition de dérèglements
neurologiques pouvant survenir à tout âge, mais plus généralement à l'âge
adulte. Le malade peut perdre des facultés intellectuelles, motrices et
cognitives et présenter des troubles psychiatriques.
Ces travaux démontrent que XPR1 est un nouveau
transporteur de phosphate impliqué dans les calcifications cérébrales primaires
familiales. Les chercheurs émettent l'hypothèse que l’inhibition de l’export de
phosphate par les mutations d’XPR1 augmente la concentration intracellulaire de
phosphate, entraînant la précipitation du calcium. L’implication directe d’XPR1
dans l’export de phosphate et son profil d’expression dans le cerveau
concordent avec son rôle dans l’homéostasie du phosphate cérébral et ouvrent
aussi de nouvelles perspectives concernant l'implication de l’homéostasie du
phosphate dans les phénomènes de calcification en général.
Les causes de l’autisme et de la déficience intellectuelle commencent dans la synapse
Une étude réalisée par des chercheurs à l'Institut
Picower du MIT pour l'apprentissage et la mémoire, publiée dans Nature
Neuroscience en janvier 2015,
a montré que les deux causes génétiques très différentes de l'autisme et de
déficience intellectuelle perturbent la synthèse des protéines au niveau des
synapses, et un traitement développé pour une maladie produit un bénéfice
cognitif dans l'autre.
Une des causes héréditaires de la déficience
intellectuelle et l'autisme est le syndrome de l'X fragile, qui se produit
quand un seul gène dans le chromosome X, appelé FMR1, est éteint pendant le
développement du cerveau. Fragile X est rare, touchant une personne sur environ
4.000 personnes.
Une autre cause de l'autisme et de la déficience
intellectuelle est la perte d'une série de gènes dans le chromosome humain 16,
appelée micro-délétion 16p11.2.
Certains des 27 gènes concernés jouent un rôle
dans la régulation de la synthèse des protéines, ce qui a conduit les
chercheurs à se demander si le syndrome de micro-délétion 16p11.2 et le
syndrome de l'X fragile affectent les synapses de la même manière. Pour
répondre à cette question, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris avec
la micro-délétion 16p11.2.
Ces résultats ont encouragé les chercheurs pour
tenter d'améliorer la fonction de la mémoire chez les souris 16p11.2 avec la
même approche utilisée sur des souris de l'X fragile. Le traitement avec un
inhibiteur du mGluR5 a sensiblement amélioré la cognition chez ces souris. Ce
bénéfice a été obtenu avec un mois de traitement qui a commencé bien après la
naissance.
L'implication est que certains aspects cognitifs
de cette maladie que l'on croyait être une conséquence intraitable du
développement précoce du cerveau altéré, pourrait, au contraire résulter de
modifications en cours dans la signalisation synaptique qui peuvent être
corrigées par des médicaments.
Une nouvelle méthode détecte des mutations cachées qui causent des troubles cérébraux
Une étude réalisée à l'Hôpital pour enfants de
Boston, publiée dans le New England
Journal of Medicine en août 2014, a utilisé la technique de séquençage
profond, capable d’identifier certaines mutations pas très fréquentes chez des
patients avec des troubles cérébraux.
Les mutations qui causent des maladies n'affectent
pas nécessairement toutes les cellules du corps et il est facile qu’elles
passent inaperçues, même lorsqu'on les cherche avec les techniques les plus
modernes du séquençage du génome.
Les chercheurs expliquent qu’Il y a deux sortes de
mutations somatiques qui passent inaperçues. Il s’agit des mutations qui sont limités
à des tissus spécifiques : Si on fait une analyse de sang, mais la
mutation est seulement dans le cerveau, elle n’est pas trouvée. D'autres
mutations peuvent être dans tous les tissus mais se produisent seulement dans
une fraction de cellules, c’est le
modèle en mosaïque. Ces dernières pourraient être détectables par un test
sanguin, mais elles ne sont pas assez fréquentes pour être facilement détectables.
L’équipe a utilisé la technique de séquençage
profond dans 158 patients avec des malformations du cerveau de cause génétique
inconnue, provoquant des symptômes tels que les saisies, la déficience
intellectuelle et de la parole et des troubles du langage.
L’équipe à augmenté à une plus grande échelle le
nombre de lectures de chaque gène candidat, non 30 fois, mais au moins 200 fois. Grâce à cette
lecture en profondeur, ils ont trouvé des mutations dans 27 de 158 patients (17%).
Huit des 27 mutations, se sont produites dans
seulement une partie de leurs cellules sanguines (mutations en mosaïque). Cinq
des huit n’ont pas été détectées par le séquençage génomique traditionnel de
Sanger. Une autre avait subi le séquençage de l’exome sans être détectée.
Avec le séquençage profond, ils ont réussi à
identifier des mutations qui affectent 10 pour cent des cellules dans un
échantillon de sang.
Les résultats pourraient aider à expliquer
d'autres troubles basées sur le cerveau comme l'autisme, la déficience intellectuelle
et l'épilepsie qui ont échappé à un diagnostic génétique.
L’étude crée un changement de paradigme,
fournissant la preuve qu'une proportion importante des mutations responsables
de troubles du cerveau se produit après la conception et ne sont pas détectées
par des tests de routine.
Une mutation du gène CLP1 cause des troubles cérébraux
Deux équipes scientifiques, l’une de l'École de
médecine de l'Université de Yale et de l'Academic Medical Center aux Pays-Bas,
et l’autre à l'Académie autrichienne des sciences, dont les études ont été
publiées dans Cell en avril 2014, ont
identifié une maladie génétique associée à la dégénérescence des systèmes
nerveux central et périphérique chez l'homme.
Les ribosomes sont des complexes
ribonucléoprotéiques (composés de protéines et d'ARN) présents dans les
cellules eucaryotes et procaryotes. Leur fonction est de synthétiser les
protéines en décodant l'information contenue dans l'ARN messager.
En effectuant le séquençage de l'ADN de plus de
4000 familles touchées par des problèmes neurologiques, les deux équipes de
recherche ont découvert indépendamment qu'une maladie marquée par la taille
réduite du cerveau et des défauts sensoriels et moteurs est causée par une
mutation dans un gène appelé CLP1, qui est connu pour réguler le métabolisme
dans les cellules par l’intermédiaire d’ARNt.
Le séquençage de l'ADN a été effectué sur des
enfants ayant des problèmes neurologiques. Sept des plus de 4000 familles
étudiées partagent une mutation CLP1 identiques, qui a été associée à des
troubles moteurs, des troubles d'élocution, des convulsions, l'atrophie du
cerveau et la mort neuronale.
Des mutations affectant des molécules impliquées
dans la production d’ARNt ont été impliquées dans des troubles neurologiques
humains, telles que l'hypoplasie ponto-cérébelleux (PCH), une maladie
neuro-dégénérative incurable actuellement touchant les enfants. Bien que des
mutations CLP1 ont été liées à des défauts neuronaux moteurs chez la souris, le
rôle de CLP1 dans la maladie humaine ne était pas connu jusqu'à présent.
Identification de nouveaux gènes associés à l’autisme
Des chercheurs de l’université de Barcelone dans
une étude publiée dans la revue Molecular
Psychiatry en octobre 2013, ont mis l'accent sur des changements de l'ADN,
dans le but d'identifier les gènes candidats qui peuvent être associés à
l'autisme.
Les scientifiques ont analysé l'ADN des familles
ayant 2 ou 3 enfants affectés par l'autisme. C'est la première fois que la
science s'occupe avec une perspective génomique de ce trouble mental, en
mettant l'accent sur le rôle de l'héritage génétique.
 |
| À gauche le cerveau d'une personne sans autisme et à droite celui d'une personne avec le trouble, où l'on voit les différences dans les connexions cérébrales |
Ils ont réussi à séquencer et d'analyser l'exome humain, c'est-à-dire la partie de l'ADN qui se traduit finalement en protéines. Leur technique a obtenu l'identification de 200 variantes rares, dont deux gènes candidats – YWHAZ et DRP2 – comme de potentiels responsables de l'autisme.
Les mutations de ces deux gènes donnent lieu à des
protéines tronquées, caractérisées par une taille plus petite à la normale et
qui n'ont pas tendance à être fonctionnelles dans l'organisme. Mais en outre,
ces modifications génétiques peuvent également être associées avec d'autres
troubles, tels que l'épilepsie, le retard mental, la schizophrénie ou le
déficit d'attention avec hyperactivité.
Cette étude, par conséquent, met à nouveau en
lumière les causes génétiques qui seraient derrière l'autisme, notant également
qu'il pourrait y avoir une origine génétique commune avec d'autres maladies.
Les 5 maladies psychiatriques les plus courantes ont un lien génétique
Selon une étude internationale menée par des
chercheurs de l’Institut de Psychatrie du King’s College et de l’Université de
Cardiff, publiée dans la revue The Lancet
en mars 2013, l'autisme, les troubles de l'attention, la dépression, la
schizophrénie et le trouble bipolaire partageraient un lien génétique commun.
Les résultats proviennent de la plus large étude
sur les facteurs génétiques dans les maladies psychiatriques qui a suivi plus
de 30.000 personnes.
Toutes ces variations ont un point commun :
elles sont impliquées dans le fonctionnement des canaux calciques, qui
permettent par exemple la libération des neurotransmetteurs ou la croissance et
le développement des neurones.
Les chercheurs pensaient depuis longtemps que le
développement des cellules du cerveau était hautement variable et c'est ce que
confirme cette nouvelle étude. Les
résultats sont de nouvelles preuves qui vont amener vers une classification
différente des maladies psychiatriques. De plus cela signifie que la génétique
peut être utilisée pour prédire ou prévenir certaines de ces maladies et
peut-être permettre l'identification de nouvelles cibles pour des
médicaments psychotropes.
Stratégies pour atténuer les effets d’une maladie mentale
Les fonctions cérébrales déterminent la
personnalité, les émotions et l’intellect (cognition) – attributs faisant de
chacun de nous une personne unique.
La cognition est sensible à de multiples facteurs
potentiellement perturbateurs, dont le processus normal de vieillissement, la
maladie et un traumatisme. Elle peut aussi être altérée temporairement par la
tension, le stress émotionnel, la dépression, les troubles du sommeil, la
ménopause et la fatigue.
Les troubles cognitifs peuvent également être attribuables à des facteurs nutritifs comme un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), à certains médicaments, à l’alcoolisme et à la toxicomanie.
Les troubles cognitifs peuvent également être attribuables à des facteurs nutritifs comme un faible taux de sucre dans le sang (hypoglycémie), à certains médicaments, à l’alcoolisme et à la toxicomanie.
5 mesures faciles pour ralentir les troubles cérébraux
1. Une alimentation basée sur des aliments entiers
et biologiques. L’alimentation devrait se concentrer dans les produits
complets, idéalement biologiques, et qui proviennent de sources locales,
durables et saines.
Pour obtenir un plus grand bénéfice nutritionnel, il
faudrait consommer une bonne partie des aliments sous leur forme crue. Ce type
d'alimentation optimisera de manière naturelle la signalisation de l'insuline.
Le sucre raffiné et le fructose transformé peuvent agir comme des toxines
lorsqu'ils sont consommés en excès, provoquant de multiples processus de
maladies dans le corps, y compris la résistance à l'insuline, le diabète, les
maladies cardiovasculaires et l'inflammation systémique.
2. Avoir un programme complet d'exercices.
Celui-ci doit comprendre des exercices de renforcement, des étirements, ainsi
que des activités "rafales" de forte intensité.
Passer trop de temps assis est un facteur de
risque indépendant pour une mort prématurée. Il est également recommandé de
faire 7.000 à 10.000 pas par jour, en dehors du régime d'exercices.
3. Optimiser la vitamine D. Les scientifiques
rapportent qu'il y a une corrélation entre les niveaux bas de vitamine D et le
développement des troubles cérébraux. Le facteur important lorsqu'il s'agit de
la vitamine D est son niveau de sérum, qui devrait se situer entre 50-70 mg/ml
pendant toute l'année et la seule façon de déterminer la concentration sérique
est à travers d’une analyse de sang. L'exposition au soleil est la méthode
préférée pour atteindre son niveau optimal, mais on peut également utiliser un
supplément de vitamine D si nécessaire. Si l’on prend un supplément de vitamine
D, ne pas oublier de prendre également le magnésium et la vitamine K2.
4. Prendre les acides gras oméga-3. Les acides
gras oméga-3, comme ceux trouvés dans l'huile de krill, jouent un rôle très
important dans la protection des cellules cérébrales. Il fonctionne en partie
en empêchant le mauvais repliement d'une protéine résultant d'une mutation
génétique dans les maladies neuro-dégénératives.
Les maladies affectant le fonctionnement du
cerveau, qu’il s’agisse de pathologies neurologiques comme Parkinson ou
Alzheimer ou de troubles du comportement plus complexes, comme l’autisme, la
schizophrénie, constituent l’un des grands défis que va devoir relever la
médecine de ce siècle, surtout quand on sait que la proportion de personnes
âgées va plus que doubler dans les pays développés d’ici 2050.
Ces avancées scientifiques et médicales confirment que la connaissance de l’ensemble de ces bases et facteurs biologiques et génétiques n’a de sens que dans le cadre conceptuel plus vaste et plus complexe des innombrables interactions qui s’établissent entre notre cerveau et son environnement, qu’il s’agisse de notre mode de vie, de nos relations sociales ou de notre vie culturelle ou affective.
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Implication génétique dans le développement du cerveau humain: découverte du gène NOTCH2NL – Identification de 40 nouveaux gènes
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