Niemann-Pick est une maladie héréditaire qui affecte le métabolisme lipidique, c'est-à-dire la façon dont les graisses, les lipides et le cholestérol sont emmagasinés dans le corps ou en sont éliminés. Chez les patients ayant la maladie de Niemann-Pick, un métabolisme lipidique anormal cause l'accumulation de lipides à un niveau nuisible dans divers organes. La maladie affecte principalement le foie, la rate, la moelle osseuse et le cerveau. Le plus souvent, les signes révélateurs de la maladie sont absents à la naissance. Ils n’apparaissent qu’après une période d’évolution de quelques mois, de plusieurs années, voire même à l’âge adulte.
Les personnes atteintes de la maladie sont porteurs d’une mutation génétique
qui se manifeste par l’accumulation anormale de cholestérol dans un
compartiment particulier – appelé le lysosome – à l’intérieur des cellules.
Le cholestérol s’accumule dans le foie et la rate, ce qui entraîne diverses
complications : atteintes hépatiques et respiratoires, mauvaise
coordination des mouvements (ataxie), troubles visuels... Chez les adultes,
elle se manifeste surtout par des troubles psychiques et neurologiques.
La NPC, qui touche environ un enfant sur 100 000 à 150 000,
est une maladie souvent mal diagnostiquée et/ou sous-diagnostiquée. Les
patients atteints présentent généralement une ataxie au cours de la petite
enfance, souffrent d'une altération progressive de la fonction motrice et
intellectuelle, et décèdent souvent avant l'âge adulte.
Lysosome
Situé au cœur de chacune de nos cellules, le lysosome a pour rôle de recycler des matières – appelées
métabolites – issues du fonctionnement cellulaire. Il contient toutes les
substances nécessaires à la transformation de grosses molécules en plus petites
unités que l’organisme pourra ensuite soit réutiliser, soit éliminer.
Chaque protéine intervient au niveau d’un métabolite. Ces protéines
sont responsables soit de la dégradation du métabolite, soit de son transport.
Un défaut du gène entraîne soit une non-production de la protéine
correspondante soit son dysfonctionnement. Le métabolite concerné n’est alors
plus ou mal pris en charge dans le lysosome et s’accumule. Les cellules vont
progressivement s’engorger et les différents organes ne vont plus fonctionner
normalement.
Cette accumulation va entraîner l’apparition de lésions au niveau de
différents organes provoquant des troubles particulièrement graves et irréversibles.
Glycanes
Les glycanes sont des molécules de sucre, qui enveloppent chaque
cellule vivante dans le corps humain. Ces chaînes de glucides complexes
remplissent une multitude de fonctions vitales, fournissant la machinerie
nécessaire pour la communication entre les cellules, se reproduire et de
survivre. Ils subissent normalement une sorte de processus de recyclage quand
ils entrent dans la cellule afin qu’ils soient rechargés et prêts à travailler
à son retour à la surface.
L’altération du trafic de cholestérol dans les cellules conduit à un
mauvais recyclage des glycanes à la surface de la cellule. Les patients
atteints de NPC sont incapables de métaboliser le cholestérol, la substance
cireuse s'accumule dans le cerveau et conduit à la neuro-dégénérescence. Les
glycanes sont coincés à l'intérieur de la cellule ce qui rend la communication
et le transport pour ces cellules difficiles, voire impossibles.
Cholestérol estérifié
Il existe deux formes chimiques de cholestérol :
* Le cholestérol sous forme libre – non lié à une autre substance. Il
est transporté dans le sang par les lipoprotéines de poids léger, les LDL.
* Le cholestérol estérifié, c'est-à-dire combiné avec un acide gras – pour former des stérides.
Le cholestérol estérifié (uni à un acide gras essentiel) est transporté au lysosome cellulaire par les lipoprotéines de poids lourd, les HDL – molécules formées de protéines et de lipides –. Il s’hydrolyse en se libérant du LDL et, une fois libre (non estérifié) il sort du lysosome et peut être utilisé dans la biosynthèse de membranes ou s’estérifier à nouveau pour être emmagasiné dans la cellule.
Pourquoi ces maladies sont-elles génétiques ?
Une maladie génétique est due à une mutation (faute d’orthographe) qui
peut se produire dans la succession des lettres composant la séquence d’un
gène. Cela se traduit par la fabrication d’une protéine anormale ou par son
absence.
Pourquoi ces maladies sont-elles héréditaires ?
Chez les parents d’individus malades, une copie altérée du gène
impliqué dans la maladie c’est-à-dire avec une "faute d’orthographe"
(mutation), se trouve dans toutes les cellules ainsi que dans un certain nombre
de leurs cellules sexuelles (spermatozoïde ou ovule).
Tout comme les gènes normaux, le gène altéré peut être transmis
des parents aux enfants.
Causes de la
maladie de Niemann-Pick de type C
La maladie de Niemann-Pick de type C est une maladie neuro-dégénérative
lysosomale liée à une mutation génétique au niveau du chromosome 18, impliquant
la mutation du gène NPC1 dans environ 95% et la
mutation du NPC2 dans approximativement 4% des cas.
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| Représentation schématique de l’altération du transport lipidique intracellulaire |
Elle est essentiellement associée à l'incapacité de l'organisme à
éliminer efficacement les excès de cholestérol et autres lipides. S'il n'est
pas décomposé correctement, le cholestérol s'accumule dans la rate et dans le
foie, et des quantités excessives d'autres graisses s'accumulent dans le
cerveau.
L’altération du transport des lipides entraîne une accumulation massive
de cholestérol non estérifié et de glycolipides, en particulier de
sphingolipides dans les neurones, due à un défaut de l'utilisation
intracellulaire de cholestérol.
Symptômes de la maladie de Niemann-Pick de type C
Symptômes possibles :
Hépatomégalie. Maladie du foie, jaunisse
(jaunissement de la peau après la naissance).
Splénomégalie. Agrandissement anormal de la
rate.
Hypotonie. Diminution du tonus musculaire.
Dysmétrie. Incapacité
de régler correctement l’intensité ou la durée d’une action (trop de
brusquerie, trop de rapidité, trop d’amplitude, etc.).
Dysphagie. Troubles de la déglutition.
Les signes neurologiques typiques sont :
Ataxie cérébelleuse. Perte
d'équilibre, difficulté à marcher ou maladresse, difficulté à bouger les
membres.
Dysarthrie. Troubles de
l'élocution.
Dystonie. Contractions musculaires involontaires.
Opthalmoplegie supranucléaire. Difficulté à bouger les yeux (surtout de haut en bas).
Les symptômes commencent habituellement à apparaître chez les enfants
vers l'âge de 5 ans. Cependant, elle peut apparaître à n'importe quel stade de
la vie, de la naissance à l'âge adulte.
Des troubles hépatiques ou une hépato-splénomégalie inconstante peuvent
être les premiers signes de la maladie mais sa gravité vient des manifestations
neurologiques qui surviennent ensuite et qui sont dues à l’accumulation des
sphingolipides dans les cellules nerveuses.
Chez le petit enfant on peut noter une hypotonie. Un peu plus tard, le
patient peut présenter une dystonie, une ataxie, une dysarthrie et des troubles
cognitifs. Des crises convulsives ou cataplexiques peuvent également survenir.
La paralysie supranucléaire verticale puis horizontale du regard est très
souvent retrouvée chez les enfants. Les troubles de la déglutition pourront
obliger à pratiquer une gastrostomie pour éviter les fausses routes.
Ces signes s’aggravent inéluctablement entrainant finalement une
dépendance du patient.
Lorsque la maladie n’apparait qu’à l’adolescence ou à l’âge adulte, les
signes viscéraux sont presque toujours absents. Les signes psychiatriques sont
alors prédominants, dépression, psychose voire démence, éventuellement
accompagnés par des signes neurologiques.
En général les formes très précoces entraînent le décès dans l’enfance
ou à l’adolescence alors que les formes tardives, avec des tableaux cliniques
moins sévères, permettent d’atteindre l’âge adulte.
Bien que difficile à établir, le pronostic dépend de l’âge des premiers
symptômes neurologiques et de leur évolution, en particulier la vitesse de la
progression ainsi que des complications éventuelles associées.
Diagnostic de la maladie de Niemann-Pick de type C
La maladie est généralement diagnostiquée par une biopsie de la peau.
Une fois le prélèvement effectué, les techniciens de laboratoire analysent les
cellules de la peau pour observer leur croissance, et pour voir comment elles
évoluent et stockent le cholestérol. Un médecin peut également utiliser des
tests ADN pour rechercher les gènes qui causent la maladie. Le diagnostic est
réalisé par la mise en évidence de ces anomalies – en particulier par le test à
la filipine – dans des fibroblastes en culture.
La filipine est un antibiotique synthétique qui a la capacité de s’unir
au cholestérol libre en formant un complexe qui après avoir été éclairé avec
une lumière ultraviolette émet une fluorescence.
Le diagnostic prénatal est plus facile par biologie moléculaire mais
peut aussi être réalisé par biologie cellulaire.
Les signes neurologiques en font la gravité et permettent de
différencier plusieurs formes:
* La forme infantile (20 %) qui débute vers 12-18 mois par un
retard du développement moteur associé à une hypotonie, puis la perte des
acquisitions motrices. L'évolution se fait vers un syndrome pyramidal et un
état grabataire. Le décès survient entre 3 et 6 ans.
* La forme infantile tardive (30 % des cas) qui débute vers
2-5 ans par une marche ataxique. Le décès survient autour de 10 ans.
* La forme juvénile (30 % des cas) qui débute vers 6-12 ans
par des difficultés scolaires ou une épilepsie ou des accès de cataplexie ou une
ophtalmoplégie. L'évolution se fait vers un syndrome pyramidal, un état
grabataire, des épisodes psychotiques. Le décès survient dans la 2e décennie.
* La forme adulte (20 % des cas) dont la symptomatologie est
proche de celle de la forme juvénile avec des troubles psychiatriques
importants.
Traitement de la maladie de Niemann-Pick de type C
Les médicaments utilisés sont à visée symptomatique ou palliative pour
traiter les troubles neurologiques : anticholinergiques, toxine botulique
pour les dystonies et tremblements ; antiépileptiques ;
antidépresseurs tricycliques et psychostimulants pour la cataplexie ;
analgésiques.
Un médicament appelé miglustat est actuellement utilisé pour traiter la
maladie. Il est classé dans la catégorie des inhibiteurs d'enzyme et agit en
empêchant l'organisme de produire des substances graisseuses afin de limiter
leur accumulation.
La poursuite du traitement doit être réévaluée après au moins 1 an
de traitement. Les événements indésirables les plus fréquents sont la diarrhée,
la perte de poids et des tremblements. Ce médicament est soumis à prescription
hospitalière.
La prise en charge non médicamenteuse comporte des soins de
diététique/nutrition, d'orthophonie, de kinésithérapie, d'aide psychologique ou
de prise en charge psychiatrique.
Recherche
Découverte d’un médicament qui accélère le recyclage cellulaire
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| Image microscopique d’une cellule de souris |
Une équipe de biologistes de l'Université du Michigan dans une étude
publiée dans la revue Nature en avril
2012, ont recensé un médicament potentiel qui accélère l'élimination de déchets
du centre de recyclage cellulaire, le lysosome.
Les chercheurs croient qu'il est possible d'employer ML-SA1 comme
médicament pour activer les canaux calciques de lysosome et pour restaurer le
fonctionnement normal du lysosome dans les maladies de mémoire de lipide comme
la Niemann-Sélection. La même approche pourrait également être employée pour
traiter des maladies neuro-dégénératives
concernées par les défauts dans le trafic des lysosomes telles que les
maladies d'Alzheimer ou de Parkinson.
Découverte d’une substance libérant le cholestérol emprisonné dans les cellules
Dans une étude de l’Université Southwestern du Texas publiée dans les
Annales de l’Académie nationale américaine des sciences (PNAS) en 2009, des
chercheurs ont identifié chez la souris une substance qui libère l’excès de
cholestérol accumulé dans les cellules.
Cette découverte donne un éclairage sur la manière dont le cholestérol
est transporté dans les cellules de notre organisme et pourrait ouvrir la voie
à une thérapie pour la maladie de
Niemann-Pick de type C.
Les chercheurs ont montré que très rapidement après l’injection de la
substance appelée CYCLO (2-hydroxypropyl-beta-cyclodextrine), une énorme
quantité de cholestérol accumulée dans les cellules a été soudainement libérée
avant d’être métabolisée normalement. Avec seulement une dose, ils ont obtenu
l’excrétion d’un tiers de l’accumulation anormale de cholestérol dans ces
cellules.
Ces chercheurs ont fait une seule injection de CYCLO à des souris de
sept jours auxquelles on a induit le défaut génétique reproduisant la maladie
de Niemann-Pick Type C. Peu après, ces souris ont commencé à métaboliser
normalement le cholestérol.
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| Schéma d'une cellule animale |
Après 49 jours, ces souris continuaient à avoir des niveaux de
cholestérol dans leurs tissus nettement inférieurs à ceux des animaux témoins
non traités avec du CYCLO. Leurs fonctions hépatiques se sont également
améliorées et elles connaissaient aussi une moindre neuro-dégénérescence.
Les résultats de cette recherche montrent que les chercheurs ont
apparemment surmonté le défaut de transport du cholestérol dans les cellules dû
à une variation génétique et qui explique son accumulation anormale mais ils ne
comprennent toujours pas ce qui se passe au niveau moléculaire.
La prochaine étape est de déterminer la dose de CYCLO nécessaire pour
déclencher la libération de la totalité du cholestérol accumulé. Ils espèrent
aussi déterminer l’espérance de vie que le CYCLO permet d’atteindre chez les
souris traitées ainsi que la durée des effets de ce traitement.
Étude clinique autour du
médicament VTS-270 pour le
traitement de la maladie
Les National Institutes of Health
(NIH) ont lancé en 2015 une deuxième étude clinique
autour du développement du
VTS-270 pour le traitement de la NPC, destinée à évaluer l'efficacité du
composé pour son traitement.
Le VTS-270 a démontré qu'il constituait une promesse, dans le cadre
d'études précliniques et cliniques, en tant que traitement de la maladie. Il
consiste en une mixture bien caractérisée de 2-hydroxypropyl-bêtacyclodextrine,
qui a été largement évaluée dans le cadre d'études précliniques et cliniques
menées au NCATS (National Center for
Advancing Translational Sciences), au NICHD (National Institutes of Child Health and Human Development) et au
NIH Clinical Center.
Le Bortezomib, une possible thérapie pour los patients Niemann-Pick type C
Dans une étude publiée par la Fondation Niemann-Pick d’Espagne en
janvier 2014, les chercheurs ont présenté le Bortezomib comme une thérapie
possible pour les patients Niemann-Pick de type C avec des mutations non-sens.
Actuellement, environ 300 mutations dans le gène NPC1 sont décrites
comme cause de 95% des cas de patients, la majorité desquelles sont de
non-sens.
Quelques mutations empêchent le repliement ou l'assemblage correct des
protéines. Les protéines mal repliées sont reconnues par un mécanisme de
contrôle de qualité, connu sous le nom d'ERAD, lequel permet la sortie du réticulum endoplasmique aux seules
protéines avec un plissement correct. Ainsi les cellules s'assurent que
seulement les protéines sans mutations arrivent au compartiment cellulaire
correspondant où elles réaliseront correctement leur fonction.
Les patients avec NPC qui présentent des mutations non-sens peuvent
être soumis au traitement avec des inhibiteurs du protéasome, et ainsi ralentir
la progression de la maladie et améliorer leur qualité de vie.
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| Le Bortezomib lié à la particule nucléaire dans un protéasome de levure |
Il existe un inhibiteur du protéasome – le Bortezomib – qui est déjà
efficace dans le traitement clinique du myélome multiple et du lymphome du
manteau. Les chercheurs ont traité avec le Bortezomib des fibroblastes NPC avec
des mutations non-sens déterminées, et ils ont obtenu des résultats très
semblables à ceux obtenus avec deux autres inhibiteurs, ALLN et MG132.
Les résultats obtenus après avoir utilisé des inhibiteurs du protéasome
permettent la possibilité d'augmenter la quantité de protéine NPC1 dans les
cellules, afin de récupérer partiellement la fonctionnalité de NPC1.
Un autre inhibiteur du protéasome – Marizomib (NPI-0052) – qui a en
plus la capacité de traverser la barrière hémato-encéphalique,
est dans la phase II d'essais cliniques pour le traitement du myélome multiple.
* * *
Les stratégies thérapeutiques basées sur l'usage de composés déjà
approuvés pour l'usage humain facilitent l'accès aux essais cliniques. Cet
aspect aurait une grande importance, puisqu'il ouvrirait un chemin vers une
thérapie possible mutation-dépendance pour cette maladie qu'aujourd'hui n'a pas
encore de guérison. Dans une maladie aussi complexe que Niemann-Pick type C, on
peut espérer qu'il y ait à développer des thérapies combinées et personnalisées
selon le génotype de chaque patient. C'est-à-dire, il est très possible que dans
un avenir, selon les changements qu'un patient déterminé NPC présente, il soit
plus adéquat un traitement choisi par rapport à un autre et même il pourrait se
présenter le cas d’une combinaison de thérapies distinctes pour le même
patient.
La maladie NPC implique de graves conséquences pour celui qui en est atteint. Le diagnostic précoce, le traitement symptomatique et avec un inhibiteur de substrat peuvent aider ces patients jusqu'à ce qu'il existe un traitement curatif.
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